Tryptase in der MCAS-Diagnostik

Hinweis: Dieser Artikel ist aus dem Jahr 2020. Die Inhalte sind weiterhin korrekt, es haben sich seitdem allerdings zahlreiche Neuerungen ergeben, besonders durch neue Publikationen aus der Gruppe um Dr. Valent. Diese neuen Entwicklungen sind in meinem E-Book "Diagnosekriterien für MCAS verstehen: Aktuelle Entwicklungen und neue Perspektiven" kurz und übersichtlich zusammengefasst.

Tryptase ist ein Mastzellmediator, oder auch Mastzellbotenstoff, also ein Stoff, der von der Mastzelle freigesetzt wird. Tryptase ist relativ spezifisch für die Mastzelle (Valent et al., 2019b). Das bedeutet, dass Tryptase im Wesentlichen aus den Mastzellen kommt, und daher bei erhöhten Werten im Blut die Mastzellen als Hauptursache dafür angesehen werden können. Daher könnte sich Tryptase als Marker für eine Mastzellaktivierung, und damit auch für das Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS), anbieten. Hinsichtlich der Rolle von Tryptase in der MCAS-Diagnostik existiert allerdings aktuell Uneinigkeit in der wissenschaftlichen Literatur. Zwei Expertengruppen, Dr. Afrin, Prof. Molderings und Kollegen auf der einen Seite, und Dr. Valent, Dr. Akin und Kollegen auf der anderen Seite, publizieren prominent zu Diagnosekriterien für MCAS. Was das bedeutet, und wie diese Kriterien im Weiteren aussehen, könnt ihr hier nachlesen. Der hier vorliegende Artikel versteht sich vor allem als Erweiterung des Artikels zu den gesamten Kriterien, und konzentriert sich auf die Sichtweisen dieser beiden Gruppen speziell hinsichtlich der Rolle der Tryptase.

Bei einer Beleuchtung der Relevanz der Tryptase in der MCAS-Diagnostik ist es wichtig, zwei Dinge zu unterscheiden.

Bei einer Beleuchtung der Relevanz der Tryptase in der MCAS-Diagnostik ist es wichtig, zwei Dinge zu unterscheiden: Den Basistryptasewert, bei dem die Tryptase einmal gemessen wird, und den Anstieg der Tryptase, bei dem die Tryptase zweimal gemessen wird, um einem Vergleich zwischen einem „Normalwert“ der Tryptase in einer symptomfreien Zeit, und einem „symptomatischen Wert“ der Tryptase während eines MCAS-Schubs ziehen zu können. Diese beiden Bereiche werden im Folgenden dargestellt.

Der Basistryptasewert

Wird die Tryptase im Blut einmal gemessen, so zeigt der resultierende Wert das aktuelle Tryptaselevel an. Dieser Wert entspricht weniger der Aktivierung der Mastzellen, sondern vielmehr ihrer Anzahl (Afrin und Molderings, 2014). Das ist bei einem durch die klinischen Beschwerden bestehenden Verdacht auf eine Mastzellerkrankung wichtig für die Richtung der weiteren Diagnostik. Mastozytose geht regelhaft mit vermehrten Mastzellen einher, das Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS) aber seltener. Daher wird Serumtryptase zu Anfang der Diagnostik bestimmt, um herauszufinden, ob die weitere Diagnostik sich auf MCAS oder auf Mastozytose konzentrieren sollte (Afrin und Molderings, 2014). Ist die Tryptase dauerhaft über 20 ng/ml erhöht, kann sich bei übereinstimmendem klinischen Beschwerdebild eine Mastozytosediagnostik anbieten (Afrin und Molderings, 2014). Dabei ist zu beachten, dass erhöhte Basistryptase auch bei Gesunden (z.B. bei hereditary alpha tryptasemia, HAT) und in weiteren Erkrankungen (z.B. Nierenversagen, Parasitenbefall, einige Leukämien) auftreten kann (Afrin et al., 2020; Valent et al., 2019b). Dabei schließt ein normales Tryptaselevel MCAS nicht aus. Die folgenden Abschnitte fokussieren auf die Relevanz der Tryptase in der MCAS-Diagnostik.

Der Anstieg der Tryptase und die Formel 20% + 2 ng/ml

Wie wird die Formel angewendet?

Von dieser einmaligen Untersuchung des Tryptasewertes unterscheidet sich die Untersuchung eines Anstiegs der Tryptase, bei dem ein asyptomatischer „Normalwert“ mit einem symptomatischen Wert verglichen wird. Dafür muss die Tryptase zweimal gemessen werden, einmal in einer symptomfreien Zeit, und einmal in einer symptomatischen Zeit, z.B. während eines Schubes. Bei der Testung und Interpretation dieses Vergleichs muss berücksichtigt werden, dass ein ereignisbezogener Tryptase-Anstieg innerhalb von 15-60 Minuten nach Beginn der Symptome seinen Höhepunkt erreicht, und sich danach etwa alle 2 Stunden um die Hälfte verringert (Valent et al., 2012). Die diagnostische Nutzung des Tryptaseanstiegs wird besonders von einer Forschergruppe, um Valent, Akin und Kollegen, befürwortet (Valent et al., 2012; 2019a; 2019b). In ihren Kriterien stellt die Formel „20% + 2 ng/ml“, das Herzstück der MCAS-Diagnose dar. Die Formel besagt, dass ein Anstieg der Tryptase innerhalb eines Schubes um mindestens 20%, plus mindestens 2 ng/ml im Vergleich zum Normalwert nachweisend für MCAS ist.

Zwei Rechenbeispiele:

Bei einem asymptomatischen Basistryptasewert („Normalwert“) von 100 ng/ml wäre ein bedeutsamer Anstieg der Tryptase, und damit ein Nachweis für MCAS, erreicht, wenn der symptomatische Wert bei 122ng/ml läge. Das entspricht einem Zuwachs von 20% des Basiswertes (+20 ng/ml), +2 ng/ml.

Bei einem asymptomatischen Basistryptasewert („Normalwert“) von 5 ng/ml wäre ein bedeutsamer Anstieg der Tryptase, und damit ein Nachweis für MCAS, erreicht, wenn der symptomatische Wert bei 8 ng/ml läge. Das entspricht einem Zuwachs von 20% des Basiswertes (+1 ng/ml), +2 ng/ml.

Wie ist die Formel entstanden?

Die Formel 20% + 2 ng/ml ist auf einer kleineren Konferenz entstanden, auf der 19 Mastzellexperten versammelt waren (Valent et al., 2012). Der im Titel des darüber publizierten Artikels (Valent et al., 2012) angesprochene „Konsens“ bezieht sich auf die Forscher, die dort präsent waren, und nicht auf alle Mastzellforscher der Welt. So waren z.B. Forscher der anderen prominenten Mastzell-Forschergruppe, um Dr. Afrin und Prof. Molderings, nicht anwesend. In dieser Zusammenkunft wurde die Formel „20% + 2 ng/ml“ von 80% der Mitglieder als MCAS-Kriterium beschlossen. Sie basiert also primär auf der Diskussion von Experten, und nicht auf Daten. Bei der Entwicklung der Formel gab es die Schwierigkeit, eine Lösung zu finden, die sowohl relative (20%) als auch absolute (2 ng/ml) Aspekte widerspiegelt, und die bei sehr niedrigen (1-5 ng/ml) und sehr hohen (100+ ng/ml) Werten von Tryptase funktioniert (Valent et al., 2019b). Auch aus dieser Problematik einigte man sich letztendlich auf die Formel. Validiert wurde die Formel an Stichproben mit Anaphylaxie, Mastozytose und Allergien (Valent et al., 2012).

Die Formel reflektiert sowohl absolute als auch relative Anstiege.

Was sagen andere Forscher zu der Formel?

Die vorgestellte Formel ist nicht universell anerkannt, obwohl sie von ihren Urhebern als „Goldstandard“ bezeichnet wird. Die andauernde wissenschaftliche Debatte markiert die Ausrufung der Formel als Goldstandard jedoch als verfrüht. So stehen Afrin, Molderings und Kollegen der Formel ambivalent gegenüber (Afrin et al., 2020; Afrin und Molderings, 2014). Sie bleiben offen für die Möglichkeit, dass die Formel diagnostischen Nutzen hat. Solange allerdings noch viele Fragen zu MCAS im Allgemeinen, und zu der Formel im Speziellen, offen sind, sehen sie die Formel nicht als valides, alleinstehendes, oder sogar „Goldstandard“-Labor-Diagnostikkriterium an (Afrin et al., 2020). Als weitere Kritikpunkte bringen sie an, dass für die Nutzung der Formel ein „normaler“ Basiswert der Tryptase bekannt sein muss. Dafür müsste die Tryptase in einer symptomfreien Zeit geprüft werden. Allerdings haben viele von Mastzellaktivierung Betroffene nicht unbedingt eine völlig symptomfreie Zeit.

Die andauernde wissenschaftliche Debatte zeigt, dass die Ausrufung der Formel als "Goldstandard" verfrüht ist.

Auch die Unterscheidung zwischen „normal“ und „symptomatisch“ ist nicht immer leicht, da einige MCAS-Betroffene dauerhafte Symptome haben. Für andere ist es schwierig, eine symptomfreie Normalphase zu identifizieren, da viele ihre milderen Symptome subjektiv als persönlichen Normalzustand empfinden, obwohl diese objektiven Krankheitswert haben. Für den symptomatischen Wert müsste die Tryptase in einem Krankheitsschub erneut getestet werden. Auch hier besteht die Schwierigkeit, genau dann einen Arzttermin zu bekommen, wenn der Schub stattfindet. Dies ist besonders zeitsensitiv, da der ereignisbezogene, symptomatische Anstieg von Tryptase, wie bereits erwähnt, schnell wieder abfällt: er erreicht innerhalb von 15-60 Minuten nach Beginn der Symptome seinen Höhepunkt, und verringert sich danach etwa alle 2 Stunden um die Hälfte (Valent et al., 2012). Außerdem kritisieren Afrin, Molderings und Kollegen, dass der geforderte Anstieg sich an individuellen Werten orientiert, und damit eine Diagnose auch dann möglich ist, wenn der Tryptasewert grundsätzlich innerhalb des Normbereiches liegt (Afrin und Molderings 2014).

Persönliches Fazit

Die Formel 20% + 2 ng/ml, mit der Valent, Akin und Kollegen die Wichtigkeit von Tryptase in der MCAS-Diagnostik zementieren, wurde an Stichproben mit Anaphylaxie, Mastozytose und Allergien validiert. Diese Stichproben entsprechen Merkmalen, die zentral für die strengeren MCAS-Diagnosekriterien von Valent, Akin und Kollegen wichtig sind, aber nicht für die inklusiveren MCAS-Diagnosekriterien von Afrin, Molderings und Kollegen (dieser Artikel erklärt die Hintergründe dieser Diagnosekriterien). Es wird also deutlich, dass die Formel anhand einer MCAS-Stichprobe validiert werden muss. Dies wird allerdings durch die uneinheitliche Definition von MCAS erschwert. Es liegt nahe, dass die Formel 20% + 2 ng/ml MCAS nach den Kriterien von Valent, Akin und Kollegen nachweisen kann, da diese das Herzstück genau dieser Kriterien darstellt. Ein Zirkelschluss. Es ist allerdings zu erwarten, dass die Formel in der MCAS-Diagnostik anhand der Kriterien von Afrin, Molderings und Kollegen weniger Nutzen zeigen wird. Valent, Akin und Kollegen merken selbst an, dass die Formel bei „milden“ Fällen keinen Anstieg verzeichnet. Letztendlich scheint der Nutzen der Formel darauf zurückzugehen, welche Kriterien die sinnvolleren sind, was wiederum auf die unterschiedlichen Definitionen von MCAS zurückgeht, bzw. die unterschiedlichen Schwellen, ab denen Mastzellaktivierung als MCAS bezeichnet werden soll. Die Formel scheint in schweren Fällen, in denen ein Anstieg an Tryptase zu erwarten ist, potenziellen diagnostischen Nutzen aufzuweisen. Es muss aber kritisch hinterfragt werden, ob die Fokussierung auf einen einzelnen Mediator, wie hier die Tryptase, sinnvoll ist, wenn nicht alle Mastzellpatienten Probleme mit allen Mediatoren haben. Es erscheint aus diesem Grund, und auch auf Basis der fortlaufenden wissenschaftlichen Auseinandersetzung, aktuell noch nicht angemessen, Diagnostikkriterien für MCAS als „Goldstandard“ zu bezeichnen. Da die Formel im Wesentlichen auf einer Expertendiskussion basiert, wären für diese Auszeichnung viele weitere Studien, die ihren Nutzen untermauern, hilfreich und wünschenswert.

Hinweis: Dieser Artikel ist aus dem Jahr 2020. Die Inhalte sind weiterhin korrekt, es haben sich seitdem allerdings zahlreiche Neuerungen ergeben, besonders durch neue Publikationen aus der Gruppe um Dr. Valent. Diese neuen Entwicklungen sind in meinem E-Book "Diagnosekriterien für MCAS verstehen: Aktuelle Entwicklungen und neue Perspektiven" kurz und übersichtlich zusammengefasst.

Details zum E-Book: Durch die neuen Publikationen aus der Gruppe um Dr. Valent ist die Vielzahl an Publikationen und Positionen zum Thema "MCAS-Diagnosekriterien" weiter angewachsen und inzwischen unübersichtlich geworden. Es wird daher immer schwerer, die Inhalte nachzuvollziehen. Das E-Book löst dieses Problem und präsentiert die aktuellsten wissenschaftlichen Vorschläge für die Diagnosekriterien für MCAS in einer übersichtlichen Kurzfassung.

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Ich möchte das E-Book lesen!

Die Autorin Dr. Nina Kreddig kooperiert mit Dr. Afrin an einem Forschungsprojekt. Ihre hier dargelegte Meinung („persönliches Fazit“) ist ihre persönliche Meinung. Es besteht kein Interessenkonflikt.

Literatur

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7. Valent P, Akin C (2019). Doctor, I Think I Am Suffering from MCAS: Differential Diagnosis and Separating Facts from Fiction. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 7, 1109-1114, doi: 10.1016/j.jaip.2018.11.045. Volltext frei verfügbar: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213219818308195?via%3Dihub

8. Valent P, Akin C, Arock M, Brockow K, Butterfield JH, Carter MC, Castells M, Escribano L, Hartmann K, Lieberman P, Nedoszytko B, Orfao A, Schwartz LB, Sotlar K, Sperr WR, Triggiani M, Valenta R, Horny HP, Metcalfe DD (2012). Definitions, criteria and global classification of mast cell disorders with special reference to mast cell activation syndromes: a consensus proposal. International Archives of Allergy and Immunology, 157(3), 215-225, doi: 10.1159/000328760. Volltext frei verfügbar: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3224511/